卷首語： 醫(yī)藥健康是全球新一輪科技產(chǎn)業(yè)變革中最為密集、投資最為活躍的領(lǐng)域，具備“高風(fēng)險(xiǎn)、高投入、高回報(bào)、長周期”的典型特征，10年研發(fā)周期、10億美元投入、低于10%的成功率成為原創(chuàng)重磅級產(chǎn)品創(chuàng)新的行業(yè)共識。 21世紀(jì)之前，中國以化學(xué)藥為主的醫(yī)藥制造業(yè)基礎(chǔ)薄弱，基本依靠仿制藥發(fā)展，90年代數(shù)家國內(nèi)藥企依托首仿藥成長成為本土龍頭企業(yè)。2000年以來，在國家戰(zhàn)略布局、重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)等促進(jìn)下，在政策、資本、人才等多因素共同驅(qū)動下，我國生物醫(yī)藥自主創(chuàng)新進(jìn)程加快，創(chuàng)新層次從派生藥（Me-too）、改進(jìn)藥（Me-better）向原研首創(chuàng)藥（Me-first）攀升，尤其是近年來，審評審批改革、上市許可持有人制度（MAH）等拉動創(chuàng)新型藥品醫(yī)療器械臨床和上市提速，仿制藥一致性評價(jià)和醫(yī)保改革倒逼加大創(chuàng)新投入，CXO賦能進(jìn)一步加速創(chuàng)新研發(fā)進(jìn)程，醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)新不斷蓄力、加快轉(zhuǎn)化為發(fā)展新動能。 本研究通過對國內(nèi)外典型藥企創(chuàng)新產(chǎn)品研發(fā)模式進(jìn)行案例分析，歸納梳理了“以仿養(yǎng)創(chuàng)”的轉(zhuǎn)型升級之路、巨頭企業(yè)的融合發(fā)展之路、從Biotech到Biopharma的自我成長之路、License in/out的借力起飛之路共四類模式（分四期連載），以期在全球醫(yī)藥健康科技和產(chǎn)業(yè)激烈的競爭浪潮中，為尋找中國創(chuàng)新藥企業(yè)加速騰飛的錨點(diǎn)提供參考借鑒。本期請關(guān)注：“以仿養(yǎng)創(chuàng)”的轉(zhuǎn)型升級之路。 第一期 “以仿養(yǎng)創(chuàng)”的轉(zhuǎn)型升級之路 “以仿養(yǎng)創(chuàng)”是指仿制藥企業(yè)通過仿制藥打開市場，依托仿制藥端持續(xù)、穩(wěn)定的現(xiàn)金流，為高投入、長周期的創(chuàng)新藥研發(fā)不斷造血，經(jīng)歷了仿制藥研發(fā)、仿創(chuàng)結(jié)合、自主創(chuàng)新的發(fā)展路徑，最終實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新藥成功上市，幫助企業(yè)完成轉(zhuǎn)型。卷首語： 一、恒瑞醫(yī)藥 （一）基本信息 恒瑞醫(yī)藥成立于1970年，是當(dāng)前中國醫(yī)藥行業(yè)最具有綜合實(shí)力的龍頭企業(yè)，其通過“以仿養(yǎng)創(chuàng)”模式，已成為國產(chǎn)創(chuàng)新藥Big Pharma，國際影響力突出。在PharmExec（美國制藥經(jīng)理人雜志）公布的2022年全球制藥企業(yè)TOP50榜單中，恒瑞位居第32名，是中國唯一進(jìn)入前35名的企業(yè)?，F(xiàn)市值達(dá)3000億元，穩(wěn)坐A股上市藥企第一寶座。恒瑞產(chǎn)品聚焦于三個(gè)主營板塊（抗腫瘤藥物，麻醉鎮(zhèn)痛和造影劑），在國內(nèi)業(yè)務(wù)市場均占有領(lǐng)先位置。根據(jù)PDB數(shù)據(jù)庫，抗腫瘤藥物方面，2021年恒瑞在國內(nèi)醫(yī)院的市占率達(dá)到5.72%，位列第二，第一為羅氏（10.74%）。 作為“以仿養(yǎng)創(chuàng)”的國內(nèi)典型企業(yè)，恒瑞在1990s布局首仿藥，率先仿制國外專利藥。如恒瑞是國內(nèi)第一家仿制多西他賽（賽諾菲-安萬特）的企業(yè)，并于2002年9月30日獲得上市批文。此后十年磨一劍，于2011年上市了其第一款創(chuàng)新藥艾瑞昔布，打破了鎮(zhèn)痛領(lǐng)域長期被國際醫(yī)藥巨頭壟斷的尷尬現(xiàn)實(shí)。 近年來，恒瑞的創(chuàng)新藥進(jìn)入收獲期。截至2023年7月，恒瑞醫(yī)藥共上市13款創(chuàng)新藥，其中11款近五年獲批。且創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)占比逐年上升，2022年創(chuàng)新藥貢獻(xiàn)了恒瑞營收的38.15%，恒瑞距離完成從仿制藥企業(yè)向創(chuàng)新藥企業(yè)（創(chuàng)新藥收入占比超過50%）的蛻變指日可待。 （二）發(fā)展歷程 （三）特點(diǎn)總結(jié) 意識先行，先行業(yè)而動。恒瑞1990年從基礎(chǔ)原料藥向仿制藥轉(zhuǎn)型，之后開始布局創(chuàng)新藥，從“仿制藥生產(chǎn)”到“仿創(chuàng)結(jié)合”，再到現(xiàn)在的“創(chuàng)新驅(qū)動”，恒瑞每一次改革都趕在行業(yè)變遷的前面，牢牢把握住醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展規(guī)律。 一以貫之，重視創(chuàng)新研發(fā)。恒瑞在2022年業(yè)績下滑，但其研發(fā)強(qiáng)度依舊提升至29.83%，已反超全球研發(fā)投入最多的10大藥企（平均研發(fā)強(qiáng)度19%），并遠(yuǎn)高于我國A股生物醫(yī)藥公司（平均研發(fā)強(qiáng)度4.6%）。高強(qiáng)度的研發(fā)投入也讓恒瑞以13款創(chuàng)新藥位列國內(nèi)藥企第一。 “大國”視野，推進(jìn)國際化進(jìn)程。恒瑞積極拓展海外市場，早在2009年，恒瑞的磷酸瑞格列汀臨床研究就進(jìn)行了中美雙報(bào)，并獲得了批準(zhǔn)。近些年，恒瑞陸續(xù)將卡瑞利珠單抗、吡咯替尼、SHR-1701等授權(quán)出讓給國際知名藥企，推動恒瑞醫(yī)藥走向國際。去年5月，恒瑞醫(yī)藥成立了全資子公司Luzsana Biotechnology，負(fù)責(zé)恒瑞醫(yī)藥管線產(chǎn)品的國際化。 行而不輟，靜待花開。創(chuàng)新藥的研發(fā)投入高、周期長、風(fēng)險(xiǎn)高，巨大的研發(fā)成本使得許多藥企望而卻步，但是恒瑞沒有放棄，在經(jīng)歷許多研發(fā)失敗的情況下，亦堅(jiān)持不懈，耐得住寂寞，直到研發(fā)創(chuàng)新藥成功為止。目前恒瑞有240多項(xiàng)臨床試驗(yàn)在國內(nèi)外開展，建立了梯隊(duì)化的產(chǎn)品管線，積累了豐富的創(chuàng)新藥研發(fā)儲備。 二、武田制藥 （一）基本信息 武田制藥于1781年（相當(dāng)于乾隆后期）在日本素有“醫(yī)藥城”之稱的大阪府成立，是當(dāng)前亞洲最大的制藥企業(yè)，位居全球藥企前10強(qiáng)。近年來，武田制藥在其五個(gè)主要業(yè)務(wù)領(lǐng)域：腫瘤、罕見病、神經(jīng)科學(xué)、消化和血液制品等各領(lǐng)域都研制出引人矚目的高效藥物。其消化領(lǐng)域的明星產(chǎn)品Entyvio（維得利珠單抗）是目前炎癥性腸?。↖BD）領(lǐng)域唯一的腸道選擇性生物制劑，具有市場獨(dú)占權(quán)。腫瘤領(lǐng)域的莫博賽替尼（mobocertinib）是全球首款也是目前唯一獲批的治療EGFR 20號外顯子插入突變晚期非小細(xì)胞肺癌的口服靶向藥物，疾病控制率（DCR）高達(dá)78%。 作為“以仿養(yǎng)創(chuàng)”的國際化典范，武田制藥的發(fā)展歷程經(jīng)歷了“普藥→仿制藥→仿創(chuàng)藥→創(chuàng)新藥”四個(gè)階段。其最開始只進(jìn)行普藥銷售，在日本對藥物化合物進(jìn)行專利保護(hù)，且嚴(yán)格區(qū)分新藥和仿制藥的價(jià)格差距后，武田加大對Me-too類和Me-better類藥物的自主開發(fā)和合作研發(fā)。1980-2000年，其研發(fā)上市了仿創(chuàng)藥四大重磅產(chǎn)品（亮丙瑞林微球、蘭索拉唑、坎地沙坦、吡格列酮），為其創(chuàng)收了大量的原始資本。之后，武田重磅藥物專利到期，F(xiàn)irst-in-class（首創(chuàng)藥物）研發(fā)又收效甚微。因此，武田選擇通過外延式并購創(chuàng)新藥企業(yè)，獲得產(chǎn)品專利，進(jìn)行創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。 2019年，武田以620億美金的價(jià)格收購了市值為自己兩倍的英國罕見病制藥巨頭Shire，一舉成為了世界上最大的專注罕見病研發(fā)的制藥公司，隨即躋身全球十大生物制藥公司。 （二）發(fā)展歷程
（三）特點(diǎn)總結(jié) 緊跟政策，循序漸進(jìn)過渡轉(zhuǎn)型。1976年日本對藥物化合物實(shí)行專利保護(hù)，武田采用Me-too和Me-better策略，對國外仿制藥進(jìn)行改良優(yōu)化。1988年日本“集采”落地，迫使武田出海。新世紀(jì)美國縮緊Me-too類藥品審批，武田轉(zhuǎn)變策略，加大了對原研藥的投入。 借船出海，與跨國藥企合作。1977年，武田與雅培以1:1的合資方式在美國本土成立公司TAP，推出四大重磅產(chǎn)品。在獲得巨額利潤的同時(shí)，也夯實(shí)了自己的研發(fā)基礎(chǔ)，全面搭建起研、產(chǎn)、銷一體化的世界格局，實(shí)現(xiàn)了很好的循序漸進(jìn)式的國際化進(jìn)程。 專利懸崖，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合謀出路。武田制藥的四大重磅產(chǎn)品專利過期后，其自研產(chǎn)品或競爭力不足，或還處于臨床階段，海外市場增長乏力。武田開始選擇外延并購，陸續(xù)收購了Syrrx、Millennium等制藥企業(yè)，獲得Velcade多個(gè)產(chǎn)品專利，幫助公司平穩(wěn)度過專利懸崖。 三、建議發(fā)展
通過對恒瑞和武田發(fā)展歷程的分析，可以看出傳統(tǒng)的仿制藥企業(yè)想要實(shí)現(xiàn)向自主創(chuàng)新的發(fā)展模式轉(zhuǎn)型，并非短時(shí)間內(nèi)可以一蹴而就的，而是需要資本、技術(shù)甚至市場穩(wěn)定的積累?？傮w來說，“以仿養(yǎng)創(chuàng)”的轉(zhuǎn)型升級之路要注意三個(gè)關(guān)鍵策略： 第一，構(gòu)建穩(wěn)健的盈利能力。轉(zhuǎn)型初期嚴(yán)守傳統(tǒng)業(yè)務(wù)，做好做大市場份額大、競爭優(yōu)勢明顯的仿制藥產(chǎn)品，只有實(shí)現(xiàn)可觀的利潤積累，才能支持大量且持續(xù)的研發(fā)費(fèi)用支出。 第二，保持持續(xù)的創(chuàng)新能力。一方面，堅(jiān)持長期主義，持續(xù)聚焦創(chuàng)新，建立豐富的研發(fā)管線，才可為創(chuàng)新藥物持續(xù)上市提供儲備。另一方面，通過技術(shù)引進(jìn)和企業(yè)并購等方式，提升研發(fā)效率，保持研發(fā)能力的領(lǐng)先地位。 第三，向外開拓國際化市場。單一本土市場已無法完全滿足我國創(chuàng)新藥企的發(fā)展需求。在國內(nèi)仿制藥銷售渠道和銷售團(tuán)隊(duì)的基礎(chǔ)上，需要積極拓展海外市場、參與全球競爭，借力與合作中加快全球化步伐，獲取更多資源和資金。 作者： 趙瑞鑫、鄧潔、蘭國威
